# PCSK9 (Gen und therapeutisches Ziel)

PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) ist eine von Hepatozyten sezernierte Serinprotease, die den LDL-Rezeptor an der Zelloberfläche bindet und ihn zum lysosomalen Abbau statt zur Wiederverwertung leitet, wodurch die LDL-Aufnahme verringert und das zirkulierende LDL-Cholesterin erhöht wird. Seltene Gain-of-Function-Mutationen in PCSK9 verursachen familiäre Hypercholesterinämie, während Loss-of-Function-Varianten, besonders häufig in afroamerikanischen Kohorten (z. B. Y142X, C679X), lebenslang sehr niedrige LDL-Spiegel und ein deutlich reduziertes Risiko für koronare Herzkrankheit ohne adverse Phänotypen bewirken und damit das Target validieren. Monoklonale Antikörper gegen PCSK9 (Alirocumab, Evolocumab) senken LDL um 50–60% zusätzlich zur Statintherapie und verringern kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisikopatienten; Inclisiran, eine small-interfering RNA, die auf die PCSK9-mRNA in Hepatozyten abzielt, erzielt eine vergleichbare LDL-Senkung bei halbjährlicher Dosierung. Orale PCSK9-Inhibitoren wie MK-0616 (Enlicitid; Merck) erreichten spätphasige Studien mit Phase-3-Ergebnissen zur LDL-Senkung in den Jahren 2024–2025; kardiovaskuläre Endpunktstudien (CORALreef Outcomes) stehen noch aus.

## Sources

- Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al.. (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/ng1161
- Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al.. (2015). Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501031

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