Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA)

Die Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) ist ein selektiver lysosomaler Abbauweg, bei dem einzelne zytosolische Proteine mit einem KFERQ-ähnlichen Pentapeptidmotiv — einem biochemischen Erkennungssignal, das durch das Ladungsmuster seiner Aminosäuren definiert wird — ohne vorherige Vesikelbildung direkt in das lysosomale Lumen überführt werden. Das konstitutiv exprimierte Chaperon HSC70 (heat shock cognate 70 kDa, kodiert durch HSPA8) erkennt und bindet das Substratmotiv gemeinsam mit Co-Chaperonen; anschließend dockt der Komplex über LAMP2A (lysosomal-assoziiertes Membranprotein Typ 2A) an der lysosomalen Membran an, das zur Bildung eines Translokationskanals oligomerisiert und als einziger Rezeptor für die CMA-Translokation unentbehrlich ist. Im Alter sinkt der LAMP2A-Spiegel an der lysosomalen Membran — bedingt durch veränderte lysosomale Lipidzusammensetzung, die den Rezeptorabbau beschleunigt — und vermindert dadurch den CMA-Durchsatz, was zur Akkumulation geschädigter oder aggregationsanfälliger Proteine führt. Zhang und Cuervo (2008) demonstrierten in gealterten Nagern, dass die transgene Aufrechterhaltung des hepatischen LAMP2A-Spiegels die CMA-Aktivität wiederherstellt, die Proteinqualitätskontrolle verbessert und die Leberfunktion erhält — ein kausaler Beleg dafür, dass der altersbedingte CMA-Rückgang zur Proteostasestörung beiträgt. Die stärkste Evidenz für den altersbedingten CMA-Abfall stammt aus Leber- und Neuronenmodellen der Ratte und Maus; direkte Daten aus menschlichem Gewebe sind bislang rar, und eine Übersichtsarbeit von Endicott (2024) betont, dass Ausmaß und Allgemeinheit des Rückgangs stark von Gewebe und genetischem Hintergrund abhängen.