Integrierte Stressantwort (ISR)

Die integrierte Stressantwort (ISR) ist ein konserviertes eukaryotisches Signalprogramm, das auf der Phosphorylierung der Alpha-Untereinheit des eukaryotischen Initiationsfaktors 2 (eIF2α) durch eine von vier stresssensierenden Kinasen konvergiert – HRI (Hämmangel), PKR (doppelsträngige RNA), PERK (ER-ungefaltete Proteine) und GCN2 (unbeladene tRNAs / Aminosäuremangel). Die eIF2α-Phosphorylierung unterdrückt global die cap-abhängige Translation und fördert selektiv die Translation stressresponsiver mRNAs mit vorgelagerten offenen Leserahmen, vor allem ATF4, das die transkriptionelle Anpassung an den spezifischen Stress orchestriert. Die ISR unterstützt eine kurzfristige Adaptation, beeinträchtigt jedoch bei chronischer Aktivierung – wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen, Adipositas und Alterung beobachtet wird – synaptische Plastizität, Gedächtnis und Proteinsyntheseleistung in postmitotischen Geweben; Kleinmolekül-ISR-Inhibitoren wie ISRIB, die den hemmenden Effekt von Phospho-eIF2α auf eIF2B antagonisieren und dadurch die Translationskapazität wiederherstellen, zeigen in präklinischen Modellen der Neurodegeneration und des kognitiven Abbaus Wirksamkeit.