NRF2 / KEAP1

NRF2 (Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2) ist ein Transkriptionsfaktor, der die zelluläre Antioxidans- und Zytoprotektion koordiniert, indem er antioxidative Antwortelemente (ARE) in den Promotoren von Genen bindet, die für Entgiftungsenzyme, Glutathion-Synthesekomponenten, Proteasomunterunheiten und antiinflammatorische Mediatoren kodieren. Unter homöostatischen Bedingungen wird NRF2 kontinuierlich durch KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), einem Adaptor für die CUL3-basierte E3-Ligase, ubiquitiniert und proteasomal abgebaut; oxidativer Stress oder elektrophile Verbindungen modifizieren kritische Cysteinreste von KEAP1, beeinträchtigen seine Fähigkeit, NRF2 zur Ubiquitinierung zu präsentieren, und ermöglichen NRF2 die Akkumulation und Kerntranslokation. Die NRF2-Aktivität nimmt im Alter in mehreren Geweben ab und trägt zu erhöhter oxidativer Belastung und Entzündung bei; natürliche Verbindungen wie Sulforaphan und pharmakologische NRF2-Aktivatoren werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die zytoproteketive Kapazität wiederherzustellen, wobei die Unterscheidung zwischen hormesischer Aktivierung und möglicherweise tumorfördernder chronischer Aktivierung Vorsicht gebietet.