Polygener Risiko-Score (PRS)

Ein polygener Risiko-Score (PRS) ist eine gewichtete Summe der Risikoallel-Dosierungen einer Person über viele mit einem Merkmal assoziierte SNPs, wobei die Gewichte typischerweise aus GWAS-Zusammenfassungsstatistiken abgeleitet werden — mittels Methoden wie LD-Pruning und Thresholding (P+T) oder Bayesianischer Regularisierung (LDpred, PRSice). Für häufige komplexe Erkrankungen — darunter koronare Herzkrankheit, Typ-2-Diabetes und Brustkrebs — identifiziert ein hoher PRS Personen mit einem Lebenszeitrisiko, das dem monogener Mutationsträger vergleichbar ist, was einen klinischen Nutzen für stratifizierte Prävention nahelegt. Die PRS-Leistung nimmt jedoch deutlich ab, wenn er auf Bevölkerungsgruppen außerhalb der Entdeckungskohorte angewendet wird, da GWAS-Kohorten überproportional europäisch waren und sich LD-Muster sowie Allelfrequenzen zwischen Populationen unterscheiden — was eine gerechte Anwendung einschränkt. Weitere Herausforderungen umfassen Kalibrierungsdrift über die Zeit, begrenzte Erfassung seltener Varianten und Gen-Umwelt-Interaktionen sowie konzeptionelle Fragen, ob PRS für Langlebigkeitsmerkmale angesichts ihrer zusammengesetzten und spät wirkenden Natur einen sinnvollen klinischen Endpunkt darstellt.